EINE BRUST HÄRTER ALS DIE ANDERE

a II. Medizinisch Klinik, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland; b Klinik I weil das Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln, Köln, Deutschland; ns Medizinische klinik II, Hämatologie/Onkologie, Goethe-Universität Frankfurt bei der Main, Frankfurt/Main, Deutschland; d Frauenklinik, Universitätsklinikum Köln, Köln, Deutschland.

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Prof. Dr. Carsten Bokemeyer

II. Medizinische klinik und Poliklinik

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Martinistraße 52, 20246 Hamburg, Deutschland

bokemeyer

Gezielte Früherkennung am Beispiel ns Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs

Referentin: Rita Schmutzler, Köln

Eine systematisch risikoadaptierte Krebsfrüherkennung (KFE) ist bis jetzt - bis in wenige Ausnahmen an Form by projektbasierten Netzwerken damit familiären Brust- und Eierstockkrebs und zum familiären Darmkrebs bzw. Entsprechenden vertraglichen Vereinbarungen inmitten Netzwerkpartnern und einzelnen Krankenkassen - nicht element des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung.

Grundsätzlich weist die risikoadaptierte KFE ähnliche Vor- und Nachteile bzw. Chance und risiken auf, wie sie über der bis jetzt üblichen, allgemeinen KFE bekannt sind (einerseits Senkung ns Morbidität und Mortalität das entsprechenden Krebserkrankung, schonendere therapie usw., andererseits vor allem falsch-positive und falsch-negative Diagnosen, Überdiagnose, Übertherapie). über das hinaus beinhaltet die risikoadaptierte im Vergleich zum allgemeinen KFE weitere Vor- und Nachteile, die bei einem Papier ns Unterarbeitsgruppe «Risikoadaptierte Früherkennung» ns Arbeitsgruppe 1 (AG 1) «Weiterentwicklung das Krebsfrüherkennung» von Nationalen Krebsplans <1> aufgeführt sind. Für einer risikoadaptierte, zielgerichtete anwendungen der KFE spricht, dass:

- sie durch die Kenntnis by ein erhöhtes androhung die Akzeptanz weil das KFE zusätzlich Primärprävention steigern kann,

- durch die höhere Erkrankungsrate in Risikokollektiven eine Erhöhung das Tumorfindungsrate durchführbarkeit ist,

- der verhältnis von der falsch-positiven Befunde an hoher Erkrankungsrate niedrig ist,

- hochspezifische Maßnahmen durch dies bezahlbar sind und

- ns Konzentration der KFE in Risikopopulationen zu einer Abnahme der allgemeinen KFE führer kann.

Eine KFE stellen voraus, dass ein relevantes Gesundheitsproblem vorliegt, ns charakteristische Phänotyp ns Tumors bekannt ist, valide Risikoindikatoren zum Identifikation by Risikopersonen zum Verfügung stehen und dass es valide diagnostische Indikatoren gibt, deren Effektivität bei der Risikogruppe mit ausreichender Evidenz (harter Endpunkt) unter beweis stellen ist.

Die Gene BRCA1 und BRCA2 sind in häufigsten mutiert

Etwa 27% der Mammakarzinome und 22% der Ovarialkarzinome zu sein erblich wenigstens mitbedingt <2>. Bei etwa ns Hälfte dies Tumoren die genetischen Ursachen bekannt; sie betreffen kommen sie etwa 25% die Hochrisikogene BRCA1 und BRCA2, gefolgt von CHEK2, TP53, ATM und anderen, ns insgesamt um herum weitere 5% verursachen <3>. Dies hat sich in einer Erhebung in nordrhein-westfälischen Brustkrebszentren bestätigt, wonach ca 30% das Patientinnen mit Brust- heu Eierstockkrebs das Kriterien für einer Testung oben Veränderungen an Risikogenen erfüllen. Somit entfällt oben das familiäre Mammakarzinom einer relevanter Teil ns Tumorerkrankungen <4>.

Am besten erliehen ist bis jetzt der Phänotyp von BRCA1-assoziierten Mammakarzinoms. Dies Tumor hinweisen mit einer Tumorverdopplungszeit von etwa 40 Tagen eine im vergleichen zur Gesamtgruppe das Mammakarzinome blick auf die ansicht höhere Wachstumsrate auf, hat ein spezifischen histologischen Phänotyp (G3, tripel-negativ, lymphozytäre Infiltration, polyzyklischer Randsaum) sowie ein charakteristisches Fibroadenom-ähnliches Erscheinungsbild in der Bildgebung <5>, was einer zuverlässige Abgrenzung gegenüberliegende seite benignen Tumoren erschwert.

Gendiagnostik in der Regelversorgung?

Die Evidenz für eine genetische Diagnostik wie Präventionsmaßnahme bei der Regelversorgung lässt sich bislang anzeigen aus Fall-Kontroll-Studien und seriellen Fallstudien ableiten und ist deshalb nicht ausreiche klinisch validiert. Es besteht aus eine Wissenslücke bezüglich des klinischen Nutzens (Abb. 1), weshalb das Erweiterung ns Einschlusskriterien für das Multigenanalyse nur im Rahmen einer wissensgenerierenden Versorgung aufwachen sollte.


Offene Fragen zu klinischen Nutzen das Diagnostik an Risikogene für Brust- und Eierstockkrebs; ACCE-Modell modifiziert nach <7>.


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Zur Effektivität der Prävention

Im deutschen Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs wird einen risikoadaptiertes Brustkrebs-Früherkennungsprogramm mit Ultraschall und Kernspintomografie der brust sowie Mammografie bei Abhängigkeit stammen aus individuellen Erkrankungsrisiko, kommen sie Lebensalter und das Brustdrüsenbeschaffenheit angeboten. Ns Programm umfasst ns Selbstuntersuchung, die klinische Untersuchung, Ultraschall, Mammografie und Magnetresonanztomografie (MRT) bei regelmäßigen Abständen <8>. Es wird an adaptierter form nun auch für frauen mit Hodgkin-Lymphomen im Kindes- und Jugendalter angeboten, in denen einer Mantelfeldbestrahlung erfolgte, da drüben diese therapie mit einem erhöhten androhung für Zweitmalignome in der Brustdrüse assoziiert ist.

Kürzlich von wir prospektiv erhobene 10-Jahres-Daten zum Nutzen regelmäßiger MRT-Untersuchungen in über 4500 frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko typisches <9>. An 5,3% ns Frauen es wurde innerhalb das Studienzeit ein primäres Mammakarzinom detektiert.

Frauen mit BRCA1- und BRCA2-Mutationsnachweis (20,9% bzw. 13,1%) zu sein mit einer Brustkrebsrate von 10,1% und 9% anscheinend häufiger betroffen als Frauen mit BRCA-negativer Genetik, bei denen lediglich kommen sie 3% eine Brustkrebserkrankung gegründet wurde. Damit bestätigen sie sich bisherige Beobachtungen, wonach frau mit BRCA1- und BRCA2-Mutation ein seltsam hohes Krebsrisiko haben. BRCA1-Mutationsträgerinnen, die in Brustkrebs erkrankten, hatten sogar ein erhöhtes bedrohung für Zweitkarzinome.

Die Inzidenz über Brustkrebs in den 12-Monats-Intervallen zwischen das MRT-Untersuchungen ist bei BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgerinnen mit 3,2% bzw. 3,3% etwa 10-mal höher zusammen in der Allgemeinbevölkerung und sogar im vergleich zur BRCA-negativen gruppe erhöht. In der BRCA1-positiven Subgruppe gab es keinen Inzidenzpeak hinweisend auf eine schnelle Wachstumsrate dieser Tumoren. Das positiv prädiktive wert (PPV) war in der erste Screening-Runde in BRCA1-Mutationsträgerinnen auffallend kurz (Abb. 2), was vermutlich in die Schwierigkeiten in der bildgebenden Diagnostik dies Tumoren rückkehr ist.


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In ns nach Altersgruppen ( 50 Jahre) berechneten Brustkrebsinzidenzen befanden sich das niedrigsten Werte in Frauen mit BRCA-negativem Mutationsmuster, insbesondere in Frauen im alter von unter 40 jahr (Inzidenz 0,27% jeden Jahr) und an Frauen im das alter zwischen 40 und 50 jahr (0,83% pro Jahr). Ns hat uns dazu veranlasst, an diesen beide Altersgruppen zuerst später mit ns risikoadaptierten KFE kommen sie beginnen und die Zahl das sonografischen Untersuchungen kommen sie reduzieren. Das PPV betrug in den BRCA-Mutationsträgerinnen von alle Altersgruppen gemittelt jeweils über 20%, was ein Merkmal für ns Effizienz des Programmes ist. Demgegenüber ist ns PPV in der BRCA-negativen gruppe mit zeigen 5,7% Äußerst gering.

In das BRCA-negativen kopieren, gruppe waren 94% das gefundenen Mammakarzinome im früh Tumorstadium T1, dies galt sogar für 95% das Brustkrebsfälle in der BRCA2-positiven Gruppe. Dagegen waren bei der BRCA1-positiven Gruppe die T1-Tumoren mit 85% seltener, nach dem anspruch weil dies Tumoren schwerer kommen sie diagnostizieren und sogar schneller proliferieren.

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Insgesamt ist ns risikoadaptierte KFE effizienter als die allgemeine KFE, und dies, obwohl bei der Risikopopulation einer größere Gruppe von jungen frauen mit dichtem Brustdrüsengewebe ist. Deswegen waren 91,3% (167/183) aller bei einer risikoadaptierten Früherkennungsrunde entdeckten Karzinome auffällig in der MRT und 30,6% (56/183) es war nur in der MRT erkennbar. By den 16 MRT-negativen Karzinomen wäre 8 nur an der Mammografie erkannt, 2 nur bei der Sonografie und 6 war positiv in Mammografie und Sonografie.

Weniger Karzinome an BRCA-negativer Genetik

Von allen Karzinomen wäre 10,3% (21/204) innerhalb 12-monatigen Intervall nach ns negativen Früherkennungsuntersuchung mit MRT diagnostiziert, die Mehrzahl davon bei der geplanten sonografischen Halbjahresuntersuchung (47,6%) oder im Rahmen einen prophylaktischen Mastektomie (23,8%). Mammografie und Sonografie bleibe damit auch weiterhin für das KFE unerlässlich, wobei ns Mammografie insbesondere in Detektion über duktalen Karzinomen bei situ (DCIS) ihren Stellenwert hat. Da an der BRCA-negativen Risikogruppe nach auswertung der 10-Jahres-Daten ns Karzinomrisiko blick auf die ansicht geringer ist, reicht an einem wie genetischen Befund eine weniger extensive KFE aus.

Die bis jetzt erfassten antragszahlen zeigen, das die genetisch definierten Subtypen ns Mammakarzinoms durchaus ns Spektrumbias aufweisen. Deshalb muss die Effektivität präventiver Maßnahmen zum jede dieser Subtypen prospektiv geprüft werden. Unterschiedlich Surrogatmarker deuten auf eine Wirksamkeit ns risikoadaptierten KFE an BRCA-Mutationsträgerinnen hin, auf der anderen seite für ns Gesamtgruppe der BRCA-negativen Risikofamilien anscheinend weniger zahlen vorliegen.

Um ns Effektivität das risikoadaptierten KFE auch bei der harten Endpunkt ns Mortalität beurteilen kommen sie können, ist einer Verstetigung und verknüpfung der datenbanken des Konsortiums mit das klinischen Krebsregistern nötig. Einer Meilenstein könnte hier das vom Bundesministerium für bildung und forschung geförderte Projekt ns patientenbezogenen it is registered HerediCaRe (https://www.gesundheitsforschung-bmbf.de/de/heredicare-aufbau-eines-nationalen-registers-zur-evaluierung-und-verbesserung-risiko-9012.php) sein. In dem Rahmen dies Projektes erfolgt einer Abstimmung mit klinischen Krebsregistern unter berücksichtigung der entsprechenden Datenschutzauflagen. Ns Register zu sein Teil eines Konzeptes kommen sie sektorenübergreifenden zusammenarbeit (Abb. 3), das in weiten Teilen bereits umgesetzt wird. Es stellt unseres Erachtens einer Paradigma für ns wissensgenerierende Präzisionsmedizin darum und erfüllt zum Forderungen an die onkologische Versorgung, als sie bei einem Positionspapier das Deutschen Krebsgesellschaft formuliert sind <10>.


Sektorenübergreifende Zusammenarbeit bei der erblichen Brust- und Eierstockkrebs zur wissen generierenden Versorgung.


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Modelle für einer erfolgreiche, risikoadaptierte therapeutische - bei der Beispiel der akuten lymphatischen Leukämie

Referentin: nicola Gökbuget, Frankfurt

Bei das akuten lymphatischen Leukämie (ALL) zu sein die Heilungschancen in dem Kindesalter besser als bei Erwachsenen, mich dann, wenn vergleichbare Protokolle gebraucht werden. Dies wurde international heftig diskutieren und hat zur definition unterschiedlichster Alterskohorten für klinische studien geführt. Ns Einteilung das ALL-Patienten an verschiedene Altersgruppen ist mehr oder verklappt willkürlich und ns Übergänge sind fließend; unterschieden werden im Allgemeinen das Gruppe das «Kinder» (bis fünfzehn Jahre), ns «Jugendlichen» (15 bis um 18 Jahre), ns «jungen Erwachsenen» (18 bis zu 25 bzw. 35 bzw. 40 Jahre), das «älteren Erwachsenen» (etwa ab 55 bis zu 65 Jahre) und die das «Alten bzw. Gebrechlichen» (über 75 Jahre). Die Unklarheiten bei der Alterseinteilung haben dazu geführt, das die Teilnehmer der für erwachsene konzipierten ALL-Studien im das alter zwischen 18 und 75 Jahren es ist in können. So sind im internationalen vergleich Studien, ns sich bezüglich der Altersgrenzen das Teilnehmer unterscheiden, anzeigen schwer miteinander vergleichbar. Ns Toxizität des Prüfregimes kann in Einschluss vieler das alter Patienten in die höhe schnellen. Oben der andere Seite tun können der Verzicht oben Studien mit älteren Patienten kommen sie Einschränkung der Zulassung neuer Medikamente führen, so laufend etwa bei der CAR-T-Zell-Therapie (CAR = chimärer Antigenrezeptor), mit der zeigen ALL-Patienten bis 25 Jahre behandlung werden dürfen. An Deutschland von sich pädiatrische Hämatologen und Erwachsenen-Hämatologen darauf verständigt, dass Studien für die Erwachsenen-ALL abdominal 18 jahr beginnen. In der deutsch ALL-Studiengruppe für erwachsene (GMALL) verstehen Protokolle weil das jüngere Patienten bis um zum alter von 55 jahr geöffnet. Ab 55 Jahren werden Studien und Therapieempfehlungen für älter Patienten entwickelt und etwa ab 75 Jahren kommen Protokolle zum «frail» (gebrechliche) Patienten zum Einsatz.

Risikoadaptiertes und individuelles Vorgehen sicher die ALL-Therapie

Im Prinzip stammen alle modernen ALL-Protokolle ursprünglich ende der Pädiatrie, wurden bei den finale 30 jahren konsequent weiterentwickelt und an die stress, Überlastung erwachsener Patienten adaptiert. Das hat sich gezeigt, das ein risikoadaptiertes, individuelles Therapiekonzept zum Patienten in meisten hilfe und ns klinischen und biologischen Diversität das Erkrankung in ehesten gerecht wird.

Bei ns Erstdiagnose ist das alter des Patienten ein wesentlicher Prognosefaktor neben klinischen Parametern zusammen Leukozytenzahl und Komorbiditäten. Bereits bei den pädiatrischen studien verschlechterte sich ns Outcome mit zunehmendem Alter, wobei Kinder mitte 1 und 5 Jahren ns günstigste Langzeitüberleben hatten <11>. An den Erwachsenen-Studien reihenfolge wurden an den jünger Patienten (15-25 Jahre in der GMALL-Studie 07/2003) bessere ergebnisse erzielt als bei ns Älteren; ns 5-Jahres-Gesamtüberleben ich nahm es mit dem alter kontinuierlich ab, was auch in Verbindung mit das höheren Mortalität dies Patienten bereits an der Induktionsphase zu sehen ist. Hinzufügen schmälern einer verminderte Therapieintensität, Therapieunterbrechungen, vermehrte Komorbiditäten und ist anders Risiken den Therapieerfolg innerhalb höheren Alter.

Auch biologisch unterscheiden sich ns ALL-Erkrankungen in den Altersgruppen. Deshalb fanden sich in einem Vergleich der Therapieergebnisse in Kindern (1-14 Jahre) gegenüber Jugendlichen (15-17 Jahre) signifikant häufiger genetische Aberrationen in dem ETV6-RUNX1-Fusionsgen, ns mit einer günstigen result korrelieren <12>. Davon abgesehen gehörten ns jüngeren Patienten nur kommen sie 12% ns Hochrisikogruppen an, innerhalb Vergleich kommen sie 29% an der älteren Studiengruppe. Dementsprechend zu sein der anteil von Patienten mit minimaler Resterkrankung (MRD) in den jünger geringer als bei das Älteren. Bis zum ende war auch die Mortalität innerhalb dieses pädiatrischen Kollektivs in den Jüngeren bei der geringsten (Abb. 4), wobei kommen sie berücksichtigen ist, dass die Jugendlichen eine im Vergleich um zu Erwachsenenalter günstige Prognose hatten. Zudem wegbringen einige schwer unerwünschte Wirkungen der Therapie mit dem alter zu, dies gilt spezifisch für Thrombosen, steroidinduzierte Psychosen und infektion <13>.


Therapieergebnisse an Kindern und jugendlich mit ALL; modifiziert nach <12>. CR = Komplettremission, OS = Gesamtüberleben, RR = Rezidivrisiko, b = nicht signifikant


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Zu das wichtigen Prognosefaktoren gehört auch das zytologische und molekulare Ansprechen in die Erstlinientherapie ns ALL unter rücksichtnahme von Toxizität und Komplikationsrate. Patienten, ns nach ns Induktionstherapie bei kompletter zytologischer und molekularer Remission sind, haben ein signifikanten Überlebensvorteil gegenüber Patienten, das keine heu eine anzeigen partielle Remission erreichen bzw. Eine MRD behalten. Dennoch können no alle Patienten mit ein intensiven Chemotherapie behandlung werden, da drüben die zu erwartende Toxizität deren antrag begrenzt. Dafür korreliert einer starker Anstieg ns Bilirubinlevels während der Induktionsphase mit ns schlechteren Outcome. Insofern kann es in dem Einzelfall wichtig sein, Therapiekonzepte anzupassen, ca schwere Toxizitäten bereits an der Induktion zu vermeiden. Diese und unterschiedlich Risikofaktoren für das Therapieansprechen, für die Toxizität und für Spätkomplikationen müssen für jeden einzelnen Patienten in seinem Therapiekonzept gilt als werden.

Pädiatrisch basierte Protokolle auch für Erwachsene

In deutschland wird die Mehrzahl ns erwachsenen ALL-Patienten analog kommen sie Protokollen das German Multicenter study Group weil das Adult all (GMALL) behandelt. In den aktuellen GMALL-Studien bekomme risikoadaptierte und individualisierte Konzepte geprüft. Ging das früher bei der Risikostratifikation primär ca die Frage, ob dem Patienten eine Stammzelltransplantation (SZT) angeboten werden muss oder nicht, zu sein die Therapieprotokolle heute viel komplexer. Dafür wurde bei der GMALL-Studie 07/2003 eine Risiko- und MRD-adaptierte therapeutische geprüft, ns neben einer ursprünglich pädiatrischen Kombinationschemotherapie mehrere weitere Optionen einschließlich ns SZT in Philadelphia-Chromosom (Ph)-positiver every vorhielt. Jüngere ( 35 Jahre) Patienten erreichten vergleichbar hohe Komplettremissionsraten von jeweils mindestens 90%, allerdings war das 5-Jahres-Gesamtüberleben in den jünger mit 67% blick auf die ansicht besser als bei das älteren Patienten (50%). Im Vergleich zu früheren Protokollen überzeugte ns intensivierte pädiatrische program jedoch in allen Altersgruppen, machen wir eine generelle Begrenzung dieser Therapieform an die gruppe der unter 35-Jährigen ablehnen.

Zum Stellenwert der SZT

Bisher wird jüngeren Patienten mit hohem Rezidivrisiko einer SZT angeboten. An den GMALL-Studien wird in entsprechender spezifikation die SZT in einem hohen verhältnis von der Patienten auch umgesetzt. Ns wenigen Patienten, die dennoch nicht transplantiert wurden, hatten in der auswertung der lernen 07/2003 eine blick auf die ansicht schlechtere Überlebensprognose zusammen transplantierte Patienten. Ns galt sowohl zum High-risk- wie auch zum Very-high-risk- (Ph/Bcr-Abl-positive) Patienten. Die folge ist scheint die SZT weiterhin allgemein gesagt gerechtfertigt kommen sie sein. Zwar erhalten Ph-positive Patienten standardmäßig einer zielgerichtete therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren zusammen z.B. Imatinib, jedoch auch sie haben ohne SZT einer geringere Chance in Langzeitüberleben. Ns Frage, ob in ausgewählten Patienten oben eine SZT verzichtet werden kann, wird an der aktuellen GMALL-Studie 08/2013 nachgegangen. Hochrisikopatienten habe nicht MRD verstehen im Rahmen ns Studie auf arme mit und ohne SZT randomisiert. Ferner erhalten MRD-positive Patienten vor der Transplantation einer zielgerichtete therapeutisch und an transplantierbaren Patienten über 45 jahr wird einer dosisreduziertes Induktionsregime geprüft. Hinter dies Studienkonzept steht ns Wunsch, zumindest in einem Teil der Patienten einer SZT und die associated Risiken vermeiden kommen sie können.

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Alters-, subgruppen- und toxizitätsadaptierte Therapie

Ein gutes beispiel für einer effektive Therapie, die noch im Hinblick oben die Toxizität gegebenenfalls ein teil adaptiert bekomme muss, ist die behandelt mit Polyethylenglycol (PEG)-Asparaginase. Deswegen hat die GMALL 07/2003 lernen gezeigt, dass Patienten von einer höherer Dosis PEG-Asparaginase (2000 U/m2) bei der Induktion profitierten. Sie erreichten innerhalb Vergleich zur früher eingesetzten Standarddosis (1000 U/m2) ein längeres Gesamtüberleben in einem verringerten Rezidivrisiko. Allerdings hat Asparaginase spezielle Toxizitätsrisiken. Zu gehört sogar eine Hepatotoxizität, die gegebenenfalls kommen sie Unterbrechungen der chemotherapie führen kann. Risikofaktoren für einer starke Erhöhung ns Bilirubinlevels zu sein hohe Asparaginase-Dosierungen, einer höheres Lebensalter, einer Body Mass index (BMI) > 30 und einer Steatose ns Leber. Bmi und Steatose wurden an einer multivariaten Analyse wie unabhängige Risikofaktoren bestätigt. Ns bedeutet, dass allein ein höheres Lebensalter no mit ein erhöhten Asparaginase-Toxizität assoziiert ist. Innerhalb der GMALL zu sein detaillierte Empfehlungen für ns Asparaginase-Therapie ausgearbeitet ist gewesen (Abb. 5), mit ns Patienten mit hohem Toxizitätsrisiko erkennung und die Therapie entsprechend anpassung werden kann. Von erfahrung sprechen ist besonders die Induktionsphase kritisch, in der engmaschige Laborkontrollen und Supportivmaßnahmen notwendig sind.